Una terapia genética redujo casi 50% el colesterol durante más de un año: ¿qué se sabe del nuevo tratamiento y cómo funciona?
La idea de los investigadores fue reproducir mediante edición genética una parte de ese efecto protector.
Una terapia experimental basada en CRISPR-Cas9 logró mantener durante más de un año una reducción cercana al 50% del colesterol LDL en las personas que recibieron la dosis más alta dentro de un pequeño ensayo clínico. El resultado abre una posibilidad que hasta hace poco parecía lejana: modificar una sola vez un gen relacionado con el colesterol para conseguir un efecto que podría durar años.
Los resultados actualizados fueron publicados en The New England Journal of Medicine (NEJM) y corresponden al seguimiento de un estudio inicial realizado por investigadores de la Cleveland Clinic y otras instituciones. Sin embargo, hay un dato que conviene tener presente antes de hablar de un posible “tratamiento definitivo”: solo 15 personas participaron en el ensayo y la investigación todavía se encuentra en una etapa temprana.
El objetivo principal no era demostrar que la terapia ya funciona como un medicamento disponible, sino evaluar su seguridad y observar qué ocurría con diferentes dosis. Los resultados más importantes se registraron entre quienes recibieron 0.8 miligramos por kilogramo, la dosis más alta estudiada, indicó CNN.
¿Qué consiguió la terapia CRISPR contra el colesterol?
A los dos meses de recibir la infusión, los participantes que recibieron la dosis más alta presentaron, en promedio, una reducción cercana al 50% del colesterol LDL y de aproximadamente 55% de los triglicéridos.
La actualización del seguimiento mostró que el efecto no desapareció después de ese periodo.
Al cumplirse un año, los triglicéridos seguían alrededor de 48% por debajo de sus niveles iniciales, mientras que el colesterol LDL se mantenía aproximadamente 53% más bajo.
Para los investigadores, este dato responde una de las principales dudas que existían al comenzar el proyecto: si la edición genética produciría un efecto pasajero o si podría mantenerse durante un periodo prolongado.
“Estos nuevos datos indican, esencialmente, que las reducciones de colesterol LDL y triglicéridos observadas a los 60 días del tratamiento se han mantenido durante más de un año”, explicó el cardiólogo preventivo Luke Laffin, uno de los autores del estudio.
¿Cómo funciona una terapia de edición genética?
La tecnología utilizada es CRISPR-Cas9, una herramienta que permite modificar una región específica del ADN.
En términos sencillos, CRISPR-Cas9 puede compararse con unas tijeras moleculares capaces de dirigirse a una secuencia determinada del material genético. En este caso, los investigadores buscaron desactivar una función del gen ANGPTL3.
El interés por este gen surgió de la observación de personas que nacen con determinadas mutaciones naturales que reducen su actividad.
Quienes tienen esas variantes pueden presentar durante toda su vida niveles bajos de colesterol LDL y triglicéridos. Además, los estudios realizados en estas personas han encontrado una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares.
La idea de los investigadores fue reproducir mediante edición genética una parte de ese efecto protector.
“Es una mutación natural que protege contra las enfermedades cardiovasculares”, explicó Steven Nissen, autor principal del trabajo y director académico del Instituto del Corazón, Vascular y Torácico de la Cleveland Clinic.
¿Por qué la edición se concentra en el hígado?
La terapia no busca modificar el gen ANGPTL3 en todas las células del organismo.
El tratamiento está diseñado para actuar principalmente en el hígado, un órgano que participa en la producción y eliminación de grasas presentes en la sangre.
Esta característica es relevante para la seguridad. Al limitar la edición genética a un órgano específico, los investigadores buscan reducir la posibilidad de modificar accidentalmente otros genes en distintas partes del cuerpo.
Aun así, esto no elimina las preguntas sobre los efectos a largo plazo. Precisamente por tratarse de una modificación genética, los participantes deberán mantenerse bajo vigilancia durante muchos años.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha recomendado un seguimiento prolongado de los participantes de este tipo de investigación. Los investigadores señalaron que se contempla observarlos durante 15 años después de los ensayos.
¿El tratamiento puede sustituir a las estatinas?
Los medicamentos disponibles actualmente pueden reducir el colesterol LDL de manera importante y, en algunos casos, incluso alcanzar niveles similares o inferiores a los observados en este estudio.
Por eso, el interés de la terapia CRISPR no está únicamente en conseguir una reducción mayor.
Una de sus posibles ventajas sería la duración del efecto. Una persona con colesterol elevado puede necesitar tomar medicamentos todos los días durante décadas. Algunas terapias requieren además aplicaciones periódicas.
Una edición genética que mantuviera el colesterol bajo después de una sola administración podría cambiar ese esquema. El cardiólogo Pradeep Natarajan, quien no participó en el estudio, señaló que algunos medicamentos actuales incluso pueden ser más potentes.
El reto, por tanto, no es demostrar solamente que CRISPR puede reducir el colesterol. También será necesario demostrar que puede hacerlo de manera segura, consistente y durante mucho tiempo.
¿Por qué es importante para personas jóvenes con colesterol elevado?
El potencial de la terapia resulta especialmente relevante para quienes nacen con alteraciones genéticas que provocan niveles muy elevados de colesterol.
En estos casos, una persona puede comenzar a necesitar tratamiento desde edades tempranas y mantenerlo durante gran parte de su vida.
Ann Marie Navar, cardióloga preventiva de UT Southwestern que no participó en el estudio, planteó el posible beneficio de una intervención de una sola aplicación para personas jóvenes con formas graves de colesterol elevado.
“Si tienes 20 años y el colesterol muy alto, podría tener mucho más sentido recibir un tratamiento de una sola vez que no requiera tomar una pastilla todos los días o una inyección cada dos semanas durante los próximos 60 años”, afirmó.
Pero esa posibilidad todavía pertenece al terreno de la investigación.
El problema de tomar medicamentos todos los días
Uno de los argumentos detrás de este tipo de tratamiento es un problema conocido en medicina: no todos los pacientes toman sus medicamentos de manera constante.
Los investigadores citados en el estudio estiman que solo alrededor de la mitad de las personas toma sus medicamentos para reducir el colesterol más del 80% de las veces.
Además, entre 33% y 50% de los pacientes abandona las estatinas durante el primer año, de acuerdo con los datos mencionados por los investigadores.
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Esto puede dificultar que una persona mantenga durante años los niveles de LDL recomendados para su riesgo cardiovascular.
Una terapia que funcionara mediante una sola administración podría eliminar parte de ese problema. Sin embargo, tendría que demostrar primero que su seguridad compensa los riesgos propios de una intervención genética.
¿Qué efectos secundarios se observaron?
Los investigadores describieron pocos efectos secundarios relacionados con la primera administración. Entre los principales se encontró irritación en los sitios donde se realizó la infusión.
También se registraron otros eventos durante el seguimiento. Una persona presentó una hernia discal y otra tuvo un aumento de enzimas hepáticas que podía indicar una alteración del hígado. En este último caso, los niveles regresaron a la normalidad en aproximadamente dos semanas.
Hubo además un fallecimiento seis meses después de la infusión. Los investigadores indicaron que esa persona tenía una enfermedad cardiovascular extensa y avanzada y había recibido la dosis más baja, de 0.1 miligramos por kilogramo.
Nissen sostuvo que el fallecimiento no se consideró relacionado con el tratamiento.
Aun con esta explicación, el dato forma parte del seguimiento de seguridad y deberá ser considerado en investigaciones posteriores.
También disminuyó el colesterol HDL
El estudio dejó otro resultado que requiere atención. El HDL, conocido de manera común como colesterol “bueno”, disminuyó alrededor de 20% tanto a los dos meses como al año.
El HDL es una lipoproteína que participa en el transporte del colesterol y su relación con el riesgo cardiovascular es más compleja que simplemente considerar que un nivel alto siempre es mejor.
Por eso, los investigadores tendrán que estudiar qué significa esta reducción dentro del efecto general de la terapia.
¿Qué tan grande fue el estudio?
Este es uno de los puntos más importantes para interpretar correctamente los resultados.
El ensayo incluyó únicamente 15 pacientes con niveles elevados de colesterol que presentaban dificultades para controlarlos con los tratamientos disponibles.
Los participantes fueron distribuidos en grupos que recibieron cinco dosis diferentes:
- 0.1 miligramos por kilogramo.
- 0.3 miligramos por kilogramo.
- 0.6 miligramos por kilogramo.
- 0.7 miligramos por kilogramo.
- 0.8 miligramos por kilogramo.
La dosis más alta fue la que produjo la mayor reducción observada.
Pero una muestra de 15 personas es demasiado pequeña para determinar con certeza qué tan eficaz y segura será la terapia en una población amplia.
Por eso, no es posible concluir todavía que el tratamiento sea seguro para uso general ni que producirá la misma reducción en todas las personas.
Ya comenzó una nueva etapa de investigación
Los investigadores están avanzando hacia un estudio de mayor tamaño. Actualmente se realiza un ensayo en Estados Unidos y Australia en el que participan hasta 40 personas que reciben la dosis más alta.
Esta investigación permitirá obtener más información sobre la respuesta al tratamiento y sus posibles efectos a largo plazo.
Después tendrán que realizarse estudios de fase 2 y fase 3, que normalmente incluyen a un número mayor de participantes y permiten evaluar con mayor precisión la eficacia y seguridad de una intervención.
Solo después de completar las etapas correspondientes y obtener la autorización de la FDA podría considerarse su uso generalizado.
Ese proceso puede tomar varios años.
¿Cuándo podría estar disponible?
No existe todavía una fecha para que esta terapia esté disponible como tratamiento habitual.
El resultado publicado demuestra que una edición genética dirigida al gen ANGPTL3 puede producir una reducción sostenida de LDL y triglicéridos durante más de un año en un grupo pequeño de participantes.
Eso es diferente a demostrar que la intervención previene infartos, accidentes cerebrovasculares o muertes cardiovasculares a largo plazo.
También falta conocer qué ocurre después de varios años, cuáles pueden ser los efectos adversos poco frecuentes y qué tan consistente será la respuesta cuando el tratamiento se pruebe en cientos o miles de personas.
¿Por qué este hallazgo genera interés?
La importancia del estudio está en que plantea una forma distinta de tratar un problema que normalmente requiere medicación continua.
En lugar de bloquear temporalmente una vía relacionada con el colesterol mediante una pastilla o una inyección, la estrategia busca modificar una función genética en el hígado para mantener el efecto durante un periodo prolongado.
“¿Es este un tratamiento de una sola vez y listo? Esa era siempre la gran incógnita”, señaló Laffin.
Los datos disponibles sugieren que, al menos durante el primer año, la reducción observada con la dosis más alta se mantuvo.
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